レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)について
まず最初に高血圧や心不全治療のターゲットとなるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(Renin-Angiotensin-Aldosterone-System:RAAS)について復習していきましょう。
簡潔に言えば、RAASはNaの再吸収を介してNaと水を体内に保持するためのメカニズムです。まず、輸入細動脈で血圧の低下を感知すると、傍糸球体細胞からレニンが産生され、これがアンジオテンシンⅠになります。その後、ACE(angiotensin converting enzyme:アンジオテンシン変換酵素)によりアンジオテンシンⅡに変換されます。これが副腎に働くことでアルドステロンが産生され、アルドステロンが集合管のアルドステロン受容体に作用して尿細管腔側のNaチャネルを発現することでNa再吸収を促進します。
このRAASが過剰に活性化してしまうと高血圧や体液貯留過剰などの病的な状態に繋がってしまうわけです。特に心不全(HFrEF)に対しては悪い方向に働いてしまい、心筋のリモデリングを促進してしまうことで心不全を増悪させてしまします。
ACE阻害薬やARB、MRAといったいわゆるRAAS阻害薬は、このカスケードを一部阻害することで高血圧患者に対する降圧作用や、HFrEF患者における心保護作用を示します。
ARNIとは
昨今、このRAAS阻害薬に現れた期待の新星がARNIになります。
ARNIとはアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の略称であり、市場に出ている薬剤としてはサクビトリルがあります。本邦ではサクビトリルバルサルタン(エンレスト®)として使用可能ですが、これはその名の通りサクビトリルとARBであるバルサルタンの単一化合物です。
先に薬剤の特徴を述べますと、HFrEFに対しACE阻害薬よりも高い心血管イベント抑制・突然死発生抑制のエビデンスがあり、ARBに加えてサクビトリルの効果もあるため降圧効果も高いです。本邦では慢性心不全、高血圧症に適応が通っています。
〇ARNIの作用機序
では、ARNIの作用機序について見ていきましょう。
まず、RAASに加え、ナトリウム利尿ペプチドについて理解する必要があります。ナトリウム利尿ペプチドにはANP、BNP、CNPなどがあります。ANPはハンプ®として心不全治療に用いられていますし、BNPは心不全のマーカーとして利用されていますね。そもそもこのナトリウム利尿ペプチドは心房や心室に負荷がかかることで分泌され、Na利尿、血管拡張作用、交感神経系の抑制、RAASの抑制などの生理作用を発揮します。正しい用語ではないかもしれませんが、ナトリウム利尿ペプチドは抗心不全作用を持っていると言い換えることができます。
ネプリライシンはペプチダーゼの一種であり、ナトリウム利尿ペプチドに加えてアンギオテンシンⅡ、ブラジキニンなど、複数のペプチドを分解します。
サクビトリルはこのネプリライシンを阻害し、ナトリウム利尿ペプチドの不活化・分解を抑制します。一方で、アンギオテンシンⅡの分解も抑制されてしまうため、RAASが亢進して抗心不全効果としては相殺されてしまいます。
そこで、サクビトリルにARBであるバルサルタンを追加することでアンギオテンシンⅡの作用をブロックしてRAASの亢進を止めてしまおうというコンセプトで合成されたのがサクビトリルバルサルタンという単一化合物になり、これがいわゆるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNI)です。バルサルタンを追加しておかげでナトリウム利尿ペプチドの抗心不全効果が存分に発揮できるようになったということですね。
補足として、BNPの分解を抑制することになるため、ARNI内服中の患者では血中BNP濃度が上昇するため心不全のマーカーとしてBNPを利用することができなくなる点に注意が必要です。一方で、BNPの前駆体であるNT-proBNPは影響が少なく、心不全のマーカーとして利用できるようです。
ARNIのエビデンス
では、実際にARNIのエビデンスを見ていきましょう
〇PARADIGM-HF試験3)
PARADIDM-HF試験はHFrEF患者に対し、ARNIとACE阻害薬であるエナラプリルに効果を比較したstudyです。
P：NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳの心不全で駆出率が40%以下の8442人
I：ARNI(200mg1日2回) 4187人
C：エナラプリル(10mg1日2回) 4212人
O：心血管系の原因による死亡または心不全による入院の複合アウトカム
ARNI群が圧倒的に優位であったため、中央値で27か月のフォローアップののちに早期中止とされました。研究終了時点でARNIで914人(21.8%)、エナラプリルで1117人(26.5%)の患者で心血管系の原因による死亡または心不全による入院が発生していました(P<0.001)。その他、二次解析において心血管系の原因による死亡単独、心不全による入院単独、全死亡のいずれにおいてもARNIが有意に優れていました。有害事象はARNIで低血圧および血管浮腫の割合が高かったですが、腎障害・高カリウム血症、および咳嗽はエナラプリル群で高頻度でした。
〇PARAGON-HF 試験4)
PARAGON-HF試験は心収縮能の保たれた心不全におけるARNIの効果を検証したstudyです。
P：NYHAⅡ、Ⅲ、ⅣでLVEF≧45%かつBNP上昇を有する4人
I：ARNI(200mg1日2回) 2419人
C：バルサルタン(160mg1日2回) 2403人
O：心血管系の原因による死亡または心不全による入院の複合アウトカム
ARNI群で526人に、バルサルタン群で557人に心血管系の原因による死亡または心不全による入院が発生し、両群の間で有意差はありませんでしたが、ARNI群で少ない傾向がありました(P=0.06)。
〇PIONEER-HF試験5)
PIONEER-HF試験は急性非代償性心不全におけるARNIの効果を検証したstudyです。
P：急性非代償性心不全で入院したHF-rEF患者 881人
I：ARNI(200mg1日2回) 440人
C：エナラプリル(10mg1日2回) 441人
O：NT-proBNPの時間平均比例変化
結果としてNT-proBNP濃度の時間平均減少はエナラプリル群よりもARNIで有意に大きくなっていました(P<0.001)。
〇国内第Ⅲ相A1306試験6)
こちらはまだ論文化されておらず、大塚製薬のプレスリリースを参考にしたものですが、日本人の軽症または中等症の高血圧患者を対象にARNIの有効性を評価したstudyです。
P：日本人の軽症または中等症の高血圧患者
I：ARNI(200mg/日)
ARNI(400mg/日)
C：オルメサルタン20mg/日
O：平均剤収縮期血圧
最終評価時のmsSBPのベースラインからの変化量（最小二乗平均）は、「エンレスト」200 mg群、400 mg群でそれぞれ−18.21 mmHg、−20.18 mmHg、オルメサルタン20 mg 群で−13.20 mmHgでした。非劣性検定において、ARNI200mgの群はオルメサルタンと比較し非劣性が確立されました(p<0.001)。その後に行った優越性検証では、ARNI200mg、400mg共にオルメサルタンと比較して有意に血圧低下を認めていました。
結果をまとめますと、
代償期のHFrEF：エナラプリルと比較し心保護作用が有意に高い
代償期のHFpEF：バルサルタンと比較し有意差はないが、心保護作用がある可能性がある
非代償期のHFrEF：エナラプリルと比較しNT-proBNPを有意に低下させる
日本人の高血圧：オルメサルタンと比較し血圧を有意に低下させる
ということになるかと思います。
〇結局、ARNIはどのように使えばいいの？
結論から言いますと、プライマリケアの場面では使用する機会はほとんどないといってよいと思います。前述の研究を元に考えますと、一番よい適応としてACE阻害薬、ARBでも改善しないHFrEFの患者に対し切り替え導入を検討することになりますが、ここは専門医に任せた方が無難でしょう。
高血圧のみに対しての使用は、確かにオルメサルタンと比較し有意に降圧作用を示しているようですが、
・まだ長期使用の安全性が確立していない
・薬価が高価である
・サイアザイド系、ARB/ACE-i、CCB、MRA、βブロッカー、αブロッカーなど他の選択肢が豊富
・現行のガイドラインに記載がない
などの問題があり、あえて最初からARNIを使う必要はないと思います。ただ、サクビトリルとバルサルタンの単一化合物であるため、さらに種類を増やすよりはアドヒアランスの向上にはつながるかもしれません。
補足ですが、ACE-iから切り替える際は血管浮腫のリスクがあるため、もし使用するのであれば36時間以上空けてARNIを内服させるようにしましょう。
ARNIが心保護薬、降圧薬として有力な新星であることは間違いありません。次回の高血圧のガイドラインでの扱いがどうなるか気になるところです。今後のエビデンスの集積に注視していきたいと思います。
参考
1)医学事始 ACE阻害薬/ARBの記事より
2)N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):585-92.
3)N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004.
4)N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1609-1620.
5)N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):539-548.
6)https://www.otsuka.co.jp/company/newsreleases/2021/20210927_2.html